Neuro-développement embryonnaire et cancers pédiatriques

Chef d'équipe : Valérie CASTELLANI

Développement embryonnaire | cancers pédiatriques | migration cellulaire et axonale | métastases | microenvironnement | guidage axonal

 Nous étudions les mécanismes qui sous-tendent le neuro-développement embryonnaire et les tumeurs pédiatriques malignes d'origine prénatale.

Notre laboratoire étudie les mécanismes cellulaires et moléculaires qui contrôlent la formation du système nerveux chez l'embryon. Nous nous intéressons à la communication des cellules progénitrices et neuronales avec leur environnement, et plus particulièrement aux processus cellulaires et signalisations moléculaires qui dirigent la colonisation des territoires embryonnaires par les cellules neurales et les axones en migration. Nous abordons actuellement ces questions en étudiant une population remarquable de cellules embryonnaires, la crête neurale, à l'origine de multiples dérivés, dont la chaîne sympathique, la glande médullosurrénale et le système nerveux entérique. En combinant des manipulations expérimentales dans le modèle de l'embryon aviaire et les analyses transcriptomiques en cellule unique, nous étudions l'émergence des circuits neuronaux entériques et la connectivité cerveau-intestin pour caractériser la dynamique d’émergence de la diversité neuronale et les programmes génétiques qui médient les dialogues entre les cellules et leur environnement. Nous cherchons également à savoir si ces programmes sont conservés dans l'embryon humain et si leur dérégulation pourrait contribuer à certaines pathologies neurodéveloppementales.

En parallèle, nous étudions les cancers pédiatriques à la lumière de leur origine embryonnaire, en particulier le neuroblastome dérivé de la crête neurale et le médulloblastome dérivé des précurseurs cérébelleux. L'hétérogénéité et la plasticité qui caractérisent ces tumeurs malignes et sous-tendent leur agressivité seraient enracinées dans le contexte embryonnaire de leur émergence. Les événements tumorigènes se produisent dans des cellules qui communiquent activement avec leur environnement et qui sont dotées des propriétés prolifératives et migratoires nécessaires à la formation des tissus. Tout en devenant malignes, les cellules tumorales conservent de nombreuses caractéristiques des cellules d'origine. Notre objectif est de comprendre comment ce double potentiel physiologique et tumorigène se manifeste au cours de la tumorigenèse et la progression métastatique par l'exploitation opportuniste ou le détournement des mécanismes du développement et de ses signalisations moléculaires. Pour répondre à ces questions, et en tirant parti de nos modèles de biologie du développement, nous avons établi un paradigme in vivo spécifique qui récapitule le contexte embryonnaire d’émergence de ces cancers. Il consiste à transplanter des cellules tumorales humaines dans des tissus sélectionnés de l'embryon aviaire. Nos études sont basées sur une stratégie multi-approche combinant l'embryologie expérimentale, les études fonctionnelles des gènes d'intérêt dans les modèles aviaires, la microscopie à nappe de lumière 3D pour cartographier les cellules et les molécules au niveau de l'embryon entier, la vidéomicroscopie. Cette recherche fondamentale ouvrira la voie au développement de thérapies ciblant spécifiquement le comportement et la signalisation propres aux cellules malignes

 

Pour le grand Public

Comment se construisent nos circuits neuronaux ? Le neurone nouveau-né développe un prolongement, l'axone, destiné à entreprendre un incroyable voyage, à la recherche des cellules avec lesquelles il établira une communication. Ainsi, au cours du développement embryonnaire et post-natal, des millions d'axones partent à la recherche de leurs partenaires, certains restant confinés dans le cerveau ou la moelle épinière, d'autres colonisant l'ensemble de l'organisme pour innerver les muscles, la peau, les viscères. De nombreuses cellules neurales effectuent également des migrations pour coloniser des territoires distaux dans lesquels elles construiront une structure nerveuse. Des signaux moléculaires sont exprimés dans les tissus embryonnaires qui permettent aux axones et aux cellules de se localiser dans l'espace. Ils sont appelés signaux topographiques ou signaux de guidage. Amener chaque axone et chaque cellule à sa destination est un véritable défi et ce sont les mécanismes qui contrôlent ce processus que notre équipe étudie principalement. Les axones et les cellules peuvent-ils se perdre en chemin ou se tromper de destination ? Diverses pathologies infantiles résultent d’altérations dans la navigation des cellules et des axones. Il en existe sans doute beaucoup plus, mais identifier des altérations de ces mécanismes précoces reste encore difficile. Les cellules peuvent également devenir malignes à un stade prénatal, alors qu'elles sont en phase de migration et de prolifération. Elles donnent naissance à des tumeurs qui peuvent être très disséminées et dont l'évolution est sombre. Notre équipe étudie le comportement des cellules devenues malignes et la façon dont elles communiquent avec les tissus embryonnaires pendant la formation de la tumeur et la progression métastatique.

South-ROCK

South-ROCK Notre équipe est membre du centre d'excellence de recherche intégré South-ROCK en oncologie pédiatrique de Lyon-Marseille, l'un des trois lauréats de l'appel à projets PEDIACRIEX de l'Institut national français du cancer.


REACT4KIDS

REACT4KidsNotre équipe fait partie de REACT4KIDS (REsearchers in oncology ACTing for kids), un réseau national de laboratoires de recherche en oncologie pédiatrique dont l'objectif est de favoriser les travaux collaboratifs pour accélérer les connaissances sur la biologie des cancers de l'enfant afin d'ouvrir la voie à des thérapies innovantes adaptées à ces cancers.


Start Up

image001-2-260x53Oncofactory est une spin-off du laboratoire de V. Castellani co-fondée par C. Delloye-Bourgeois et V. Castellani, qui exploite une plateforme technologique innovante permettant de créer des répliques miniaturisées de cancers de patients à partir de biopsies et chirurgies, dans un organisme embryonnaire aviaire, d’administrer des thérapies, d’imager les réponses tumorales par microscopie 3D dans l’organisme entier, et de réaliser des analyses moléculaires à large échelle sur les répliques tumorales. Oncofactory utilise sa plateforme pour accompagner les industries pharmaceutiques dans leurs programmes précliniques en oncologie.

Membres de l'équipe

  • Valérie CASTELLANIDR1 CNRS, HDR – valerie.castellani@univ-lyon1.fr
  • Frédéric MORETMCU, UCBL, HDR – frederic.moret@univ-lyon1.fr
  • Julien FALKCRCN, CNRS, HDR – julien.falk@univ-lyon1.fr
  • Servane TAUSZIG-DELAMASUREDR2, CNRS, HDR – servane.tauszig-delamasure@univ-lyon1.fr
  • Maëva LUXEYMCU, UCBL – maeva.luxey@unibas.ch
  • Muriel BOZONAI, CNRS – muriel.bozon@univ-lyon1.fr
  • Karine THOINETAI, CNRS – karine.thoinet@univ-lyon1.fr
  • Franck BOISMOREAUPost-doctorant, UCBL – franck.boismoreau@univ-lyon1.fr
  • Audrey PRUNETPost-doctorante – audrey.prunet@univ-lyon1.fr
  • Maëlys ANDREDoctorante, UCBL – maelys.andre@univ-lyon1.fr
  • Raphael GURYDoctorant – raphael.gury@univ-lyon1.fr
  • Marion MALLETDoctorant – marion.mallet@univ-lyon1.fr
  • Luce ROSEIRODoctorante – luce.roseiro@univ-lyon1.fr
  • Florian MARTINIE – florian.martin@univ-lyon1.fr
  • Emy THEOULEIE, UCBL – emy.theoulle@univ-lyon1.fr
  • Cécile FAURE-CONTEROncopédiatre IHOPe, CLB – cecile.conter@ihope.fr
  • Jérémy GANOFSKYBioinformaticien – jeremy.ganofsky@univ-lyon1.fr

Alumni

  • Céline Delloye-BourgeoisGroup leader, Center of Research of Cancerology of Lyon, France
  • Homaira Nawabi Group leader, Grenoble Institute of Neuroscience, France
  • Camille CharoySenior microscopist at The Francis Crick Institute, UK
  • Florie ReynaudResearch Engineer, Center of Research of Cancerology of Lyon, France
  • Elise ArbeilleAssistant professor, University of Méditerranée, Marseille, France
  • Anne Briançon-MarjolletAssistant professor, Grenoble-Alpes University, Grenoble, France

Sélection de publications

  1. Functional precision oncology for follicular lymphoma with patient-derived xenograft in avian embryos.
    Zala M, Lipinski B, Costechareyre C, Jarrosson L, Teinturier R, Julia E, Lacourrège M, Verney A, Guitton J, Traverse-Glehen A, Bachy E, Salles G, Huet S, Genestier L, Castellani V, Delloye-Bourgeois C, Sujobert P.
    Leukemia (2024) — Résumé
  2. An in vivo avian model of human melanoma to perform rapid and robust preclinical studies
    Jarrosson L, Dalle S, Costechareyre C, Tang Y, Grimont M, Plaschka M, Lacourrège M, Teinturier R, Le Bouar M, Maucort-Boulch D, Eberhardt A, Castellani V, Caramel J, Delloye-Bourgeois C.
    EMBO Mol Med. (2023) — Résumé
  3. A balance of noncanonical Semaphorin signaling from the cerebrospinal fluid regulates apical cell dynamics during corticogenesis.
    Gerstmann K, Kindbeiter K, Telley L, Bozon M, Reynaud F, Théoulle E, Charoy C, Jabaudon D, Moret F, Castellani V.
    Sci Advances (2022) — Résumé
  4. GPC3-Unc5 receptor complex structure and role in cell migration
    Akkermans O, Delloye-Bourgeois C, Peregrina C, Carrasquero-Ordaz M, Kokolaki M, Berbeira-Santana M, Chavent M, Reynaud F, Raj R, Agirre J, Aksu M, White ES, Lowe E, Ben Amar D, Zaballa S, Huo J, Pakos I, McCubbin PTN, Comoletti D, Owens RJ, Robinson CV, Castellani V, Del Toro D, Seiradake E.
    Cell (2022) — Résumé
  5. Environmental cues from neural crest derivatives act as metastatic triggers in an embryonic neuroblastoma model.
    Ben Amar D, Thoinet K, Villalard B, Imbaud O, Costechareyre C, Jarrosson L, Reynaud F, Novion Ducassou J, Couté Y, Brunet JF, Combaret V, Corradini N, Delloye-Bourgeois C, Castellani V.
    Nature Communications (2022) — Résumé
  6. An avian embryo patient-derived xenograft model for preclinical studies of human breast cancers.
    Jarrosson L, Costechareyre C, Gallix F, Ciré S, Gay F, Imbaud O, Teinturier R, Marangoni E, Aguéra K, Delloye-Bourgeois C, Castellani V.
    iScience (2021) — Résumé
  7. X-linked partial corpus callosum agenesis with mild intellectual disability: identification of a novel L1CAM pathogenic variant.
    Bousquet I, Bozon M, Castellani V, Touraine R, Piton A, Gérard B, Guibaud L, Sanlaville D, Edery P, Saugier-Veber P, Putoux A.
    Neurogenetics (2021) — Résumé
  8. SlitC-PlexinA1 mediates iterative inhibition for orderly passage of spinal commissural axons through the floor plate.
    Ducuing H, Gardette T, Pignata A, Kindbeiter K, Bozon M, Thoumine O, Delloye-Bourgeois C, Tauszig-Delamasure S, Castellani V.
    Elife (2020) — Résumé
  9. A Spatiotemporal Sequence of Sensitization to Slits and Semaphorins Orchestrates Commissural Axon Navigation.
    Pignata A, Ducuing H, Boubakar L, Gardette T, Kindbeiter K, Bozon M, Tauszig-Delamasure S, Falk J, Thoumine O, Castellani V.
    Cell Reports (2019) — Résumé
  10. Hijacking of Embryonic Programs by Neural Crest-Derived Neuroblastoma: From Physiological Migration to Metastatic Dissemination.
    Delloye-Bourgeois C, Castellani V.
    Front Mol Neurosci. (2019) — Résumé
  11. Septin functions during neuro-development, a yeast perspective
    Falk J, Boubakar L, Castellani V.
    Curr Opin Neurobiol (2019) — Résumé
  12. Commissural axon navigation in the spinal cord: A repertoire of repulsive forces is in command.
    Ducuing H, Gardette T, Pignata A, Tauszig-Delamasure S, Castellani V.
    Semin Cell Dev Biol. (2019) — Résumé
  13. Microenvironment-Driven Shift of Cohesion/Detachment Balance within Tumors Induces a Switch toward Metastasis in Neuroblastoma.
    Delloye-Bourgeois C, Bertin L, Thoinet K, Jarrosson L, Kindbeiter K, Buffet T, Tauszig-Delamasure S, Bozon M, Marabelle A, Combaret V, Bergeron C, Derrington E, Castellani V.
    Cancer Cell (2017) — Résumé
  14. Molecular Memory of Morphologies by Septins during Neuron Generation Allows Early Polarity Inheritance.
    Boubakar L, Falk J, Ducuing H, Thoinet K, Reynaud F, Derrington E, Castellani V.
    Neuron (2017) — Résumé
  15. Genetic specification of left-right asymmetry in the diaphragm muscles and their motor innervation.
    Charoy C, Dinvaut S, Chaix Y, Morlé L, Sanyas I, Bozon M, Kindbeiter K, Durand B, Skidmore JM, De Groef L, Seki M, Moons L, Ruhrberg C, Martin JF, Martin DM, Falk J, Castellani V.
    Elife (2017) — Résumé
  16. Cerebrospinal fluid-derived Semaphorin3B orients neuroepithelial cell divisions in the apicobasal axis.
    Arbeille E, Reynaud F, Sanyas I, Bozon M, Kindbeiter K, Causeret F, Pierani A, Falk J, Moret F, Castellani V.
    Nature Communications (2015) — Résumé
  17. PlexinA1 is a new Slit receptor and mediates axon guidance function of Slit C-terminal fragments.
    Delloye-Bourgeois C, Jacquier A, Charoy C, Reynaud F, Nawabi H, Thoinet K, Kindbeiter K, Yoshida Y, Zagar Y, Kong Y, Jones YE, Falk J, Chédotal A, Castellani V.
    Nature Neuroscience (2014) — Résumé

Financements et soutien

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La Ligue
South-ROCK

Financements passés

  • European Research CouncilEuropean Research Council